给免疫细胞插上智能化翅膀,我国癌症细胞治疗
分类:科技创新

给免疫细胞插上智能化翅膀

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近年来,围绕癌症治疗的研究和创新步伐不断加快,CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)在2017年成为当之无愧的关注焦点。有统计显示,CAR-T领域美国开展的研究有143项,而我国的相关研究也达到141项,逐渐迈向全球第一梯队。值得一提的是,我国与CAR-T相关的监管政策日趋明朗,加上近日成立的上海免疫细胞治疗产业联盟,都将助力推动行业健康发展。另外,相比国外三四十万美元的治疗费,中国CAR-T疗法的定价有望大幅降低。

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数据显示,全球有数百个CAR-T临床试验项目正在开展,截至今年7月底,中国有123项研究,仅次于美国的136项。

今年是CAR-T疗法突破之年

智能化时代给予人们的惊喜应接不暇,以至于在攻克人类健康“杀手”之一———肿瘤领域也不例外。

“中国有望步入全球CAR-T领域第一梯队。随着国家监管政策逐渐明朗,产学研携手合作,CAR-T在国内实现零的突破也是指日可待。” 上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军教授说。

对于CAR-T疗法,通俗的解释是把癌症患者的免疫T细胞在体外通过生物技术改造,使其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞输回给病人,以达到识别、杀死癌细胞的效果。

上海细胞治疗工程技术研究中心申报的“基于修饰型抗体及免疫细胞的精准医学治疗的标准研究”,近日获得国家卫计委“精准医学研究国家重点项目”的正式立项。“相比国外集中研发针对CD19阳性白血病和淋巴瘤的CAR-T,我们更专注于实体肿瘤细胞疗法的创新,目前在黑色素瘤、鼻咽癌、横纹肌肉瘤及喉癌等几个癌种的临床研究中取得了显着疗效。”上海细胞治疗工程技术研究中心集团总裁、上海细胞治疗研究院院长钱其军教授说。”

近日,上海细胞治疗工程技术研究中心申报的“基于修饰型抗体及免疫细胞的精准医学治疗的标准研究”,获得国家卫计委“精准医学研究国家重点项目”的正式立项。

为提升幼儿体能素质,促进孩子们健康成长,福建省泉州市剑影幼儿园在校园内开设“幼儿体能循环”特色课程,课程通过在园内科学合理设置运动区域,让幼儿通过练习走、跑、跳、攀爬、平衡等基本动作,进行多种体育锻炼活动,促进幼儿力量、速度、敏捷、柔韧等身体素质的协调均衡发展,培养幼儿勇敢、坚强、守纪和互助的优良品质。图为11月29日,在福建省泉州市剑影幼儿园,小朋友在进行匍匐爬。新华社发(张九强 摄)

问:免疫细胞是怎么变成智能化的?

“国外大公司主要集中研发针对CD19阳性白血病和淋巴瘤的CAR‐T,我们更专注于实体肿瘤细胞疗法的创新,在黑色素瘤、鼻咽癌、横纹肌肉瘤及喉癌等几个癌种的临床研究中取得了显着突破。“钱其军教授说,白泽T技术结合了现有CAR-T技术和PD-1等免疫检查点抗体的优势,“双剑合并”攻克癌症,随着技术不断突破和成熟,未来10万人民币左右即可达到预期治疗效果,将惠及更多患者。

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钱其军:关于细胞免疫治疗的CAR-T,2017年在国际生物医学上成为当之无愧的“网红”。CAR-T疗法与传统药物不同,是一种“活细胞”药物,FDA在批准诺华Kymriah上市时,已经将其定义为“以细胞工程为基础的基因治疗产品”,生产过程包括:从病人外周血中分离T细胞,通过基因工程技术,使T细胞装上靶向癌细胞的“眼睛”———嵌合性抗原受体,变成智能化的细胞后,再回输到患者体内,去识别并杀伤携带靶点的肿瘤细胞。

三年前医学界广泛关注PD-1一样,CAR-T在2017年成为焦点。

“打个比方,一个患者的免疫细胞在体内被癌细胞打得东倒西歪后,出去叫了1000个好手进来帮忙。”一位参与过CAR-T疗法研究的医生表示。

CAR-T的优势是对复发难治肿瘤疗效更好,白血病患者Emily成为全球首例接受CAR-T疗法的患者,至今已健康生活5年。今年首个CAR-T疗法Kymriah获FDA批准上市,打开了免疫疗法的最新篇章。

据了解,CAR-T疗法与传统药物不同,是一种“活细胞”药物,FDA在批准诺华Kymriah 上市时已经将其定义为“以细胞工程为基础的基因治疗产品”,生产过程包括:从病人外周血中分离T细胞,通过基因工程技术使T细胞表达靶向癌细胞的“眼睛”——嵌合性抗原受体,再回输到患者体内特异性地识别并杀伤携带靶点的肿瘤细胞。

CAR-T领域经常被提及的案例是美国女孩艾米莉(Emily Whitehead ),由于白血病经过化疗后,她的生命一度十分危急。2012年接受CAR-T技术治疗后康复,无癌生活至今。艾米莉的主治医生、CAR-T临床治疗专家,费城儿童医院的Stephan A Grupp教授近日在2017国际细胞治疗上海峰会上与国内专家学者分享了CAR-T治疗临床安全管理和疗效评估经验。

问:肿瘤不断变异,我们能否随之找到新的靶点?

钱其军告诉记者, CAR-T的优势是对复发难治肿瘤有了新突破,首个CAR-T疗法Kymriah获FDA批准上市,是肿瘤治疗史的一个“里程碑式”的事件,打开免疫疗法的最新篇章—“真正的活性药物”。

曾经白血病7次复发的Nicole Gularte也出席了该峰会,她说:“之前的治疗经历十分痛苦,直到2016年接受了CAR-T疗法后,才离开了病房,如今投身CAR-T领域相关工作,希望帮助更多人。”

钱其军:这就是精准医疗和传统治疗最大的不同,精准医疗是根据靶点来治疗的,传统医疗是根据发病器官来治疗的。

有分析称,CAR-T疗法未来的市场空间预计在1000亿美元。国际上走在前列的公司包括诺华、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外,包括辉瑞、施维雅、新基等巨头也积极介入这一领域。

上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军告诉记者,从“艾米莉历险记”来看, CAR-T疗法的优势是对复发难治肿瘤疗效好,尤其是今年8月份美国食品药品监督管理局(FDA)批准诺华公司的CAR-T免疫疗法Kymriah(用于治疗急性淋巴细胞白血病)上市,成为肿瘤治疗史的一个里程碑式的事件。

免疫治疗最重要的是通过靶点将绝大部分肿瘤消灭,并刺激其他免疫细胞,消灭没靶点的肿瘤。我们的CAR-T技术本身表达PD1抗体,所以能带动其他免疫细胞。这是我们的理想目标。当然事实上目前发现靶点有限,无法治愈所有肿瘤,但随着技术不断发展,我们会有更多的靶点研发,治愈率会不断提高,但治愈所有肿瘤是不太可能的。所以我们的目标是治愈60%的肿瘤,或更高,我个人认为治愈所有的肿瘤是非常困难的,但是治愈绝大部分肿瘤是可以实现的。

今年8月28日,吉利德与Kite Pharma制药联合宣布,吉利德将以每股180美元的现金价格收购Kite Pharma,该项交易金额约为119亿美元。消息宣布后不久,Kite Pharma开发的CAR-T疗法Yescarta也获得FDA批准上市,用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。Gilead大手笔收购,此举让业内对此次传统药企与新兴技术的结合看到了希望。

时隔不久,FDA又在今年10月份批了第二个CAR-T细胞疗法Yescarta(来自凯特公司Kite Pharma),用于治疗特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者。在获批之前,生物医药巨头吉利德宣布119亿美元收购凯特,一度点燃了资本市场的热情。

问:相比国外的CAR-T研发,我们的研究方向是什么?

FDA连续批准两款CAR-T疗法上市,对于中国这一领域的公司来说也是重大利好,一些公司也已经跑在前面,但带来更大信心的同时,未来的竞争也将会更加激烈。

业界预测显示,CAR-T细胞疗法未来的市场空间预计在350亿美元至1000亿美元。目前,国际上在CAR-T疗法领域领先的公司包括诺华、凯特、Cellectis、Juno等,辉瑞、新基等也积极介入这一领域。

钱其军:CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域,甚至在某些方向上还可能会取得领先,但在加入实体瘤治疗手段之前必须解决许多障碍,日前召开的“2017国际精准医疗学术及产业论坛”上,特邀了包括诺奖学者在内的诸多嘉宾,探讨中国CAR-T治疗标准化进程,力求早日实现细胞药品“零”的突破。

不可否认,细胞治疗药物创制投入巨大、风险高,研发者与监管者均缺乏经验。

致力促进细胞治疗产业国际交流与合作的美国非营利公益组织CRC Oncology创始人茹钦华表示,细胞治疗的成药性已经在美国确定,随着细胞治疗生产技术的逐步完善,适应症、靶点的不断拓宽,药政及医疗机构经验的日益丰富,未来对于像肿瘤这类致命性、难治愈性疾病,细胞治疗结合其他靶向、抗体药物以及局部微手术将会为病人带来更多治愈的机会和高质量生活品质。

今年落地的上海吴孟超联合诺贝尔奖获得者医学科技创新中心建立了抗体筛选平台,这个中心凝聚了一批精准医疗领域的国际顶尖专家、学者及产业精英,主要研发方向为精准医疗创新技术的研发转化,包括为寻找肿瘤治疗的全新靶点等四大方向,助力实施“白泽计划”。

钱其军说,CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域,甚至在某些方向上还可能会取得领先,但在加入实体瘤治疗手段之前,还有许多障碍。

目前全球细胞治疗领域共同面对的问题有几个方面:一是科学家、发明者如何从全球产业化的角度考量并及时布局专利申报;二是投资公司如何根据有限数据甄别优质项目,合理布局投资策略,尊重并合理利用珍贵的临床资源;三是创业公司如何保证自身产品线的靶点独特性、技术独占性、生产流程的自动化、成本优化,以及3至5年临床研发完成产品上市后的持续市场竞争力;四是上下游服务供应商如何更好地整合资源,形成各自技术特色鲜明的完整产业链;五是医疗机构如何借鉴欧美已有的CAR-T临床安全管理经验,建立并完善机构自有的CAR-T临床安全管理流程及标准;六是药政监管机构如何不断随着新技术的发展和产业的成长,完善甚至建立新的药政管理标准。

“癌症患者最大的敌人是时间。”钱其军说,诺华的CAR-T 产品从临床试验到上市只花了 3 年多的时间,这对于传统药物而言,审批速度简直不可想象,这充分展示了 FDA 对 CAR-T 疗法审批的重视和创新。

国内企业多管齐下布局CAR-T 在钱其军看来,由于对研究的重视,CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的医疗研发领域。

目前国内最大的问题在于 CAR-T 疗法申报方面的准备工作远远落后于国外,一方面是监管层的相关政策缺乏连续性和明确性,另一方面是国内临床试验数据的合规性,这两方面将阻碍 CAR-T 疗法产业化的进度。

茹钦华也表示,细胞治疗产业是真真切切地给了中国药政监管机构一次与欧美日药政机构同步成长、甚至是走到前面去的机会。“个人最大的心愿就是在未来的五年里,见证中国细胞治疗产业和药政监管水平超日、平欧、赶美。”茹钦华说。

钱其军预测,在国家鼓励创新、简政放权的助力下,10月23日CFDA在公开征求《药品注册管理办法》意见稿中提到,将细胞治疗作为药品申报,将加快 CAR-T国内上市的步伐,实现生产流程标准化和规范化、开发安全有效的产品、具备专利先发优势以及合理定价策略、符合国家审批监管政策的企业必将脱颖而出。

资本市场的布局可谓紧锣密鼓。今年年初,江苏三胞集团8.19亿美元收购美国一家生物医药公司,成为前列腺癌细胞免疫疗法Provenge的拥有者;复星医药宣布与凯特成立合营企业,引入后者的CAR-T治疗产品。

早在去年,钱其军就提出了“白泽计划”:希望在未来10年内,60%老百姓用得起这种治疗方法。

从实际进度看,部分企业正在开展CAR-T疗法的产业化准备。11月初,西比曼生物科技集团携手在CAR-T领域颇有经验的赛默飞和GE医疗两家外企,在上海张江药谷启动新工厂。

如今,这个目标实现的路径更加清晰。2017年7月,上海吴孟超联合诺贝尔奖获得者医学科技创新中心正式落地,并建立了抗体筛选平台。钱其军说,这个中心拥有吴孟超院士和诺贝尔奖获得者的创新及影响力,凝聚了一批精准医疗领域的国际顶尖专家、学者及产业精英,主要研发方向为精准医疗创新技术的研发转化,包括为寻找肿瘤治疗的全新靶点,全新的免疫检查点抗体研发,创新的检验技术研发以及精准医疗的创新技术四大方向,通过打造一流的公共研发平台,助力实施“白泽计划”。

西比曼首席执行官刘必佐表示:“西比曼在上海、无锡和北京三地的厂房总面积达7万平方英尺,最大产量下,这些设施可以支持每年治疗1万名癌症患者和1万名膝骨关节炎患者。”

从技术上看,肿瘤治疗的根本就是不断寻找正常细胞与病变细胞的差异,并通过这些差异寻找合适的治疗方法。但正常细胞拥有着同样共同点,而肿瘤细胞的不同点却千变万化,如何寻找不同点就是在精准医学中由始至终需解决的问题。

复星医药董事长陈启宇也告诉记者:“国内细胞治疗行业正在快速发展,复星正在加快建设符合要求的生产设施,进一步评估方向,早日为患者提供可负担的产品。”

2017年10月,上海细胞治疗集团与国家超级计算机中心签订合作协议,从将从生物信息及大数据科学交叉应用,建立“虚拟数据人”概念,大力推动我国精准医疗的发展与应用。

值得关注的是,近期上海细胞治疗工程技术研究中心申报的“基于修饰型抗体及免疫细胞的精准医学治疗的标准研究”,获得国家“精准医学研究”重点项目的立项,这将为CAR-T的临床规范化提供更多研究可行性方案。

钱其军说,国之重器“神威·太湖之光“的加入,填补了“白泽计划”中数据运算的短板,使得实现路径有了更加清晰的展现。同时,“虚拟数据人”的概念,又将人的健康提升到了一个新的维度,可以说是重新定义生命长度。

“国外大公司主要集中研发针对CD19阳性白血病和淋巴瘤的CAR-T疗法,治疗效果也相当不错,但是对于实体瘤国内外的数据均不理想”,钱其军表示,上海细胞治疗工程技术研究中心更专注于实体肿瘤细胞疗法的创新。中心推进的白泽T技术,结合了现有CAR-T技术和PD-1等免疫检查点抗体的优势,“双剑合璧”在黑色素瘤、鼻咽癌、横纹肌肉瘤等领域的研究中取得了不小进展。

通过借势、借脑和借力,“白泽计划”构建了创新平台和研发优势。钱其军说:“我们将不断寻求技术突破,生产高品质CAR-T产品,同时将价格降到国内患者能够承受。”

近日,药明巨诺、复星凯特、科济生物、恒润达生、嘉和生物等9家企业正式成立了上海免疫细胞治疗产业联盟。上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大煦表示,上海将积极推动细胞治疗产业的发展,加大研发资金投入和政策扶持力度,让CAR-T早日惠及更多患者。

据报道,诺华的CAR-T疗法Kymriah,一次治疗的定价为47.5万美元。Kite Pharma公司开发的CAR-T免疫疗法Yescarta,费用为37.3万美元。PD-1药物一年的使用费用也将近15万美元,中国大多数的患者家庭可能承受不起这样的费用。

国内患者何时用得上、用得起

“合理的价格应该是10万元左右,价格过高就无法大规模推广,无法惠及更多患者。” 钱其军说。

虽然资本市场对CAR-T热情高涨,但目前国内最大的问题在于CAR-T疗法申报方面的准备工作明显落后于国外,一方面是监管层的相关政策缺乏连续性和明确性,另一方面是国内临床试验数据的合规性,这两大因素将影响 CAR-T疗法产业化的进度。

早在2009年,原卫生部将部分免疫细胞治疗作为第三类医疗技术进行准入管理。由于申报的医疗机构缺乏科学规范的临床研究结论和循证依据支持,未批准过任何医疗机构开展该技术的临床应用。到2015年6月,国家卫生计生委按照国务院行政审批制度改革要求,取消第三类医疗技术临床应用准入审批。

2016年12月,国家食药监总局发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)。目前,监管部门正根据反馈情况对指导原则进行修订,预计可在2017年年内发布执行。

“这无疑是一大利好,因为之前一直不确定CAR-T疗法在国内是按药品还是按第三类医疗技术监管。”刘必佐说,从目前看,基本明确了是药物属性。可以预见,未来想赚快钱的小公司在CAR-T领域很难存活,留下来的一定是有科学实力、研究数据、生产能力和资金实力的“正规军”。

上海斯丹赛生物技术CEO魏建中也表示,当前大环境对新药、新技术是非常有利的。资金的蜂拥而至,有助于推动行业成长,但过度就容易导致行业出现混乱,期待监管细则的发布解决这些问题。

除了“身份”问题,另一大问题就是价格。从美国看,诺华的CAR-T疗法Kymriah,一次治疗的定价为47.5万美元;凯特的CAR-T疗法Yescarta,费用为37.3万美元。

“这样的价格在国内完全不现实。”刘必佐说,未来的CAR-T技术研究要从高度个性化的“自体型”走向“通用型”,因为创新不仅要有突破性、安全性,更要让病人用得起。

“按照我们的估算,CAR-T疗法的价格大约在10万元人民币左右(检查和住院等费用另算),价格过高就无法大规模推广,无法惠及更多患者。”钱其军说,“白泽计划”构建了CAR-T疗法的创新平台和研发优势,未来将不断寻求技术突破,同时将价格降到国内患者能够承受的水平。

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